Carthage avait depuis longtemps des traités avec Rome. Le plus ancien connu, qui datait probablement de la première année de la République romaine, comme le croyait Polybe (508 ou 507 selon ses calculs), pourrait bien avoir renoué des contacts déjà établis avec la Rome étrusque. De tels accords pour limiter les domaines d’intérêt des deux parties seraient aisément renouvelés par Rome, qui aux Ve et IVe siècles n’avait pas grand intérêt pour ce qui se passait hors d’Italie et n’avait aucune objection à ce que les marchands de Carthage dominent la Méditerranée occidentale. Lorsque Rome a inscrit certaines des villes grecques du sud de l’Italie comme «alliés navals», une nouvelle situation a été créée, car ces villes avaient des intérêts commerciaux que les agriculteurs du Latium n’avaient pas appréciés. En outre, les villes grecques de Sicile, en particulier Syracuse, étaient durement pressées par les Carthaginois dans l’ouest et le centre de l’île, tandis que les Syracusains sous Hiéron II étaient défiés par les Mamertines, des mercenaires italiens qui s’étaient emparés de Messane et pillaient. nord-est de la Sicile. Les Mamertines ont fait appel à Rome et à Carthage pour l’aide, et les Carthaginois, ne voulant pas voir Messane et le contrôle du détroit de Sicile tomber entre les mains de Hiéron, ont établi une garnison punique dans la ville. Les Romains, qui avaient eux-mêmes expulsé une autre compagnie de mercenaires du Rhegium (Reggio) aux pieds de l’Italie, capturèrent le commandant carthaginois sous un drapeau de trêve et contraignirent la force punique à se retirer.
Ainsi Rome et Carthage ont été confrontés à travers le détroit, et une crise a été précipitée par l’appel de Messane. Bien que certains sénateurs aient hésité, le peuple romain a largement soutenu la guerre avec Carthage. Rome et Carthage avaient hâte de refuser à l’autre le contrôle du détroit et, même si la guerre avait été évitée à ce stade, elle serait probablement venue à temps. Un rapport de force, tel que celui que les monarchies hellénistiques de l’Est, avec une expérience diplomatique plus longue et une culture commune, essayaient de maintenir, était plus difficile à réaliser en Occident.
Lorsque les Romains, avec Hieron, ont occupé l’est de la Sicile et capturé Agrigentum, ils ont été confrontés à une décision qui a fondamentalement affecté leur histoire future. S’ils décidaient d’essayer de chasser complètement les Carthaginois de la Sicile, ils devraient écraser la marine punique et, comme ils n’avaient pratiquement aucun navire, ils devraient construire une flotte. Cependant, ils étaient pratiques et déterminés, et avant longtemps, ils avaient plus de 100 navires prêts. Plus surprenant a été le succès de cette flotte lorsqu’elle est entrée en action au large de Mylae (Milazzo) en 260 et a vaincu un ennemi avec des siècles d’expérience de la navigation.
Après cette victoire, les Romains en 256 envoyèrent hardiment une force expéditionnaire en Afrique pour attaquer Carthage elle-même, mais cette aventure audacieuse sous Marcus Atilus Regulus se solda par un échec. La guerre s’éternise en Sicile, où les Carthaginois sont progressivement confinés dans leurs forteresses occidentales de Drepana (Trapani) et Lilybaeum (Marsala). Lorsque leur flotte fut finalement vaincue au large des îles Égades (Egadi) en 241, ils capitulèrent. Aux termes du règlement, ils ont accepté d’évacuer la Sicile ainsi que de payer une indemnité à Rome, mais ils sont restés une puissance indépendante.